Il giorno 01 luglio 2018 i Soci dell’Associazione CFS hanno potuto essere informati delle ultime novità in campo di ricerca, di normativa ed avere un resoconto del Convegno CFS/ME svoltosi a Londra dal 30 maggio al 02 giugno 2018.

La Nostra Associazione ha avuto la fortuna e il pregio di essere rappresentata a questo importante Convegno da 2 membri del Nostro Comitato Scientifico:

il prof. Baritussio e il dott.Brambilla.

Il Prof.Baritussio ha sintetizzato i lavori e i dati clinici raccolti presentati da lui e dagli altri ricercatori nel Convegno di Londra CFS/ME 2018 con scambi ad alti livelli di approfondimenti e di ricerca.

Il dott.Brambilla, essendo membro dell’Emea in rappresentanza della nostra Associazione, ha riassunto sia l’importanza di tale ente che il modo in cui gli stati membri dell’UE sono coinvolti e le novità introdotte per la classificazione con il nuovo codice.

È doveroso un grande ringraziamento ai soci presenti (che malgrado le loro difficoltà c’erano e non di meno chi non ce l’ha fatta esserci per ovvi motivi), alla dottoressa Zilli che oltre che coordinare ha permesso questa riunione offrendo il suo ambulatorio e soprattutto ai nostri medici, Baritussio e Brambilla, che hanno dedicato la domenica per tutti noi.

Terminato l’incontro il Direttivo si è riunito.

ECCO IL RIASSUNTO DEL CONVEGNO DI LONDRA FATTO DAL PROF. BARITUSSIO.

InvestinME Colloquium Londra 30-31 maggio 2018

Cari amici vi invio un riassunto delle cose dette nei due giorni del convegno londinese sulla ME/CFS (Colloquium riservato ai ricercatori). Il livello è stato buono. I colleghi inglesi dicono che la qualità della ricerca migliora di anno in anno. Quest’ anno c’era anche una sezione per giovani ricercatori. Ecco il riassunto, chiedendo venia per eventuali imprecisioni.

STRATEGIA GENERALE

Elizabeth Unger (CDC, USA), Vicky Whittemore (NIH, USA), Avindra Nath (NIH, USA) e Mady Hornig (Columbia University, USA) hanno parlato della necessità di raccogliere ulteriori dati per arrivare a suddividere i pazienti in gruppi, perché è evidente che la ME/CFS è una entità eterogenea. Il supplemento di evidenze da raccogliere include l’ affinamento dei dati clinici (più informazioni sui fenotipi), più indagini genetiche, studi immunologici (interrogando più approfonditamente il linguaggio delle citochine), l’uso della proteomica e della metabolomica. La dottoressa Hornig ha visto i nostri dati sulle citochine (che sono diversi dagli altri sia per il profilo che ne emerge, sia perché stiamo ripetendo i dosaggi) e ha dato qualche suggerimento.
La dottoressa Naomi Allen (Oxford, UK) è parte di un consorzio che sta raccogliendo dati e campioni da 500.000 persone tra i 40 e i 69 anni abitanti in Inghilterra (89%), Scozia (7%), Galles (4%). Faranno: sequenziamento dell’ esoma su 50.000 entro il 2020, sequenziamento dell’ intero genoma a 50.000 (gi{ finanziato), lunghezza dei telomeri a tutti, metabolomica a tutti, Imaging (risonanza magnetica) a 95.000 per il 2022, accelerometry (per quantificare il movimento) a 100.000. E’ probabile che da questa messe di dati escano informazioni utili alla comprensione della ME/CFS. Tuttavia hanno sottolineato che le informazioni finali saranno più generalizzabili che rappresentative di tutta la popolazione generale (la coorte studiata è fatta da persone di livello economico piuttosto elevato e che in media sta meglio del resto della popolazione). Hanno chiesto ai partecipanti quanti avessero la CFS. Hanno risposto sì 2492/500.000 (circa 1/200).

TRIAL CLINICI

Il Dr. Oystein Fluge (Bergen, Norvegia) ha presentato i risultati del tanto atteso trial sull’ uso del Rituximab nella ME/CFS (RituxME). Lo studio ha coinvolto 151 pazienti affetti da ME/CFS randomizzati a ricevere Rituximab o placebo. L’ effetto del farmaco sui pazienti (età media 37 anni, prevalentemente donne, CFS di media gravità, 40% con manifestazioni allergiche) era valutato sia con criteri soggettivi (come la nostra scala di Bell) che oggettivi (ad esempio contapassi). La CFS era di media gravità. Tutti i pazienti hanno ricevuto 4 infusioni, 139 ne hanno ricevute 6. Il Rituximab è stato ben tollerato (nessuna differenza con il placebo per eventi infettivi; un caso di neutropenia tra i pazienti a Rituximab). RISULTATO: NESSUNA DIFFERENZA TRA RITUXIMAB E PLACEBO PER NESSUNO DEI CRITERI SEGUITI. I PAZIENTI AVEVANO UN CERTO MIGLIORAMENTO SIA COL RITUXIMAB CHE COL PLACEBO. RESTA INSPIEGATO L’ EFFETTO POSITIVO DEL PLACEBO. RESTA ANCHE INSPIEGATA LA DIFFERENZA DI QUESTO STUDIO RISPETTO AGLI STUDI PRELIMINARI CHE ERANO RISULTATI COSI’ PROMETTENTI.
CONCLUSIONE : I PAZIENTI CON ME/CFS NON DEVONO RICEVERE RITUXIMAB.

La dottoressa Ingrid Rekeland (Bergen, Norvegia) ha presentato i risultati dello studio open label phase 2 (senza placebo) della durata di 18 mesi (CycloME) in cui 40 pazienti con CFS ricevevano ciclofosfamide. Il trial è stato giudicato “hard” dai partecipanti per gli effetti collaterali (cistite in 8/40, menopausa prematura in 2). Il 55% dei pazienti ha avuto una risposta al trattamento. Nei responders l’ inizio della risposta è stato precoce e la riposta duratura. Un risultato apparentemente incoraggiante, ma i risultati negativi del trial RituxME (ricordiamo che gli studi iniziali con Rituximab avevano dato risultati similmente incoraggianti) rendono improbabile che venga approvato a breve uno studio randomizzato controllato sull’ uso della ciclofosfamide nella ME/CFS. Taluni considerano la ME/CFS come l’estremo della Irritable Bowel Syndrome. Il microbioma intestinale sembra essere anormale dei pazienti con ME/CFS, presentando una minor varietà di specie rispetto al normale.
Il Dr. Rasmus Gol (Tromso, Norvegia) ha illustrato lo studio randomizzato (REFIT Trial), che partirà a fine 2018 e durerà un anno, in cui pazienti con ME/CFS riceveranno il microbioma di soggetti normali (gruppo trattamento) o il proprio microbioma (gruppo controllo). Si valuteranno gli effetti sul quadro clinico, sul microbioma intestinale e sul metabolismo (metabolomics). Interessantemente nello scoring dei sintomi interverranno anche i famigliari. Dati preliminari indicano che il trapianto di microbioma può avere effetti benefici sulla fatigue. Ref Am. J Physiol. 312:G171, 2017. Un punto delicato di questo trial è la definizione dei donatori normali.

STUDI CLINICI
La dottoressa Angela Vincent (Oxford, UK), usando sieri di una coorte di pazienti norvegesi, sta cercando la presenza in circolo di anticorpi diretti contro recettori o canali presenti sulla membrana plasmatica di cellule nervose (p.e. NMDA receptor, Glycine receptor, CASPR2 ). Vuole vedere se tali anticorpi sono presenti e se la loro presenza correla con la presenza di sintomi neurologici (p.e. POTS, autonomic failure, contrazioni dolorose, neurolepsy). Naturalmente dimostrare la presenza di un anticorpo non significa automaticamente che quell’ anticorpo abbia un ruolo patogenetico, ma è un primo passo verso la comprensione dei sintomi e per giustificare razionalmente una terapia a base di steroidi, immunoglobuline, plasma exchange o rituximab. La presenza di anticorpi specifici è dimostrata esprimendo in cellule in coltura la proteina di interesse unita ad un tag colorato (p.e. un recettore inserito sulla membrana plasmatica) e poi cementando in coltura la cellula con il siero del paziente. In presenza di una risposta i colore del recettore vira dal rosso al giallo. In esperimenti preliminari si è visto che alcuni pazienti (pochi) esprimono anticorpi contro epitopi presenti in sezioni di cervello di topo (cervelletto, ippocampo, talamo). La dr.ssa Vincent sconsiglia l’ uso del western blot per questo tipo di indagine!
Il Dr Kristian Sommerfelt (Bergen, Norvegia) ha illustrato un disturbo osservato soprattutto fra gli adolescenti con ME/CFS, che sembra essere in aumento: vedeva 0-2 casi per anno fino al 2006, poi la frequenza è aumentata e adesso ne vede fino a 25 l’anno (l’area in cui vive ha una popolazione di 500.000 abitanti). Si tratta di pazienti CFS con contrazioni muscolari involontarie (jerks) in genere monolaterali, ma anche bilaterali, che possono ripetersi molte volte al giorno, che scompaiono se l’ attenzione del paziente è assorbita (p.e. dalla lettura). La doccia può avere effetto scatenante. Si tratta per lo più di CFS post-infettive. Si sospetta un interessamento dei nuclei della base o del tronco cerebrale. Il disturbo sembra rispondere al gabapentin. Il midazolam ha effetto transitorio.

Pazienti con questo disturbo, inclusi nel trial CycloME, hanno risposto bene alla ciclofosfamide.
Il Dr. Markku Partinen (Helsinki) ha parlato di disturbi del sonno nella ME/CFS. Ha sottolineato il concetto che durante il sonno al paziente con CFS manca l’ abituale prevalenza del parasimpatico. La dottoressa Hornig è intervenuta suggerendo che la microglia potrebbe produrre peptidi somnogenici. La linea terapeutica per i disturbi del sonno seguita da Partinen non è diversa da quella delineata nel pamphlet ME/CFS/PVFS del 2017. Per l’ ipersonnia usa modanafil o clonidina. Non usa metilfenidato per la eccessiva stimolazione adrenergica. Qualche paziente ha un miglioramento dei disturbi del sonno con una piccola dose di beta- bloccante al mattino.

METABOLISMO

E’ un campo veramente controverso. Una breve overview di questo argomento utile da leggere è: “Metabolic abnormalities in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a minireview” di C. Tomas, J. Newton Biochemical Society Transactions 2018. In generale le relazioni presentate erano di metabolomica (che è lo studio globale del metabolismo usandola spettrometria di massa). Mi pare ci sia consenso sul fatto che nei pazienti con CFS c’ è eccessiva produzione di acido lattico ed un disequilibrio nell’ uso di substrati, con ridotto uso del glucosio ed aumentato uso di acidi grassi. A tal riguardo Fluge (Biobank metabolomics, Bergen) ha trovato che, rispetto ai controlli, i pazienti con CFS hanno ridotti livelli circolanti acidi grassi saturi, mono-insaturi, poli-insaturi e poli-insaturi essenziali (con differenze fra i sessi). Ia bassa concentrazione di acidi grassi sarebbe dovuta ad eccessivo utilizzo per la sintesi di intermedi del ciclo di Krebs. Tali dati si accordano con quelli di Carl Morten (Oxford, UK). Emerge inoltre che pazienti con CFS hanno una riduzione di alcuni aminoacidi circolanti (detti anaplrotici perché utilizzabili come substrati per la sintesi di intermedi del ciclo di Krebs, in particolare la glutamina). Questo dato è diverso dai nostri dati iniziali che dimostrano che alcuni pazienti hanno un profilo aminoacidico normale, mentre altri hanno una riduzione di altri aminoacidi, prevalendo tra i nostri pazienti la riduzione dei livelli di cistina (che è un precursore del glutatione, importante nella difesa contro lo stress ossidativo). Il ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi della ME/CFS è l’ argomento di studio del gruppo di Malav Trivedi (South Western University, USA). Questi autori riprogrammano cellule mononucleate del sangue a Induced Pluripotent Stem Cells (iPSC)e poi da queste sviluppano neuroni e cellule della microglia. In questi neuroni riprogrammati ottenuti da UN paziente con ME/CFS hanno trovato aumentati segni di stress ossidativo, in paragone a neuroni riprogrammati ottenuti da soggetti di controllo. I pazienti con ME/CFS accusano un senso soggettivo di mancanza di energia. “There is a similarity in clinics between ME/CFS and mild altitude sickness” ha detto Meureen Hanson (Cornell University, USA). E’ come se i pazienti fossero in cronico debito di ossigeno. In effetti Oystein Fluge ha raccontato che alcuni suoi pazienti si sentono meglio con piccole dosi di ossigeno. Ma come si genera questo deficit di ossigeno? Non è chiaro. Fluge ha suggerito che potrebbe essere secondario a disturbi vascolari su base disautonomica, che porterebbero ad una ipo-perfusione dei tessuti. E’ un’ ipotesi. La Hanson ha ricordato che nei pazienti con CFS durante esercizio o durante standing protratto c’ è una riduzione dei livelli cerebrali di O2 ed un aumento di lattato nel liquor
cefalo-rachidiano. La turba della vascolarizzazione sarebbe quindi alla base della aumentata propensione a formare acido lattico nei tessuti. Ma come spiegare le turbe dei lipidi e le turbe delle altre vie metaboliche che emergono dai diversi studi di metabolomica? Fluge ha detto che il loro gruppo (verosimilmente dopo l’ insuccesso del trial con Rituximab) ha abbandonato l’ ipotesi che un anticorpo sia responsabile (interferendo con l’ attivit{ della piruvato deidrogenasi) della propensione alla eccessiva produzione di acido lattico osservata nei pazienti con ME/CFS.
La metabolomica è l’ approccio corrente più seguito per la ricerca di marker circolanti per la diagnosi di ME/CFS. In uno studio recente il gruppo della Hanson avrebbe identificato 8 metaboliti in grado di differenziare controlli da pazienti con ME/CFS e, a suo dire, i pazienti con CFS costituirebbero una popolazione omogenea.
Karl Morten (Oxford) sta cercando di correlare metaboliti peculiarmente alterati nei pazienti con ME/CFS (VIP metabolites; ne ha scoperti oltre 400, in parte noti, ma per lo più ignoti) e fenotipo.
Samuel Fountain (UEA, UK) ha parlato dell’ ATP extracellulare e del suo ruolo come neurotrasmettitore e regolatore delle risposte immunitarie. Come noto l’ ATP è la moneta corrente dal punto di vista energetico. Paghiamo in ATP, come ogni giorno paghiamo in euro. Le transazioni avvengono all’ interno delle cellule. Una piccola quota di ATP, tuttavia, fuoriesce dalle cellule e nell’ ambiente extracellulare può comportarsi da normale mediatore di segnale o rappresentare un segnale di pericolo (danger signal).
Fountain ha illustrato diverse situazioni in cui l’ ATP extracellulare potrebbe essere importante in ambito di ME/CFS:
a) agendo da danger signal l’ ATP extracellulare potrebbe attivare la microglia con
conseguente rilascio di citochine nel liquor, come documentato da Mady Hornig; b) agendo come trasmettitore potrebbe contribuire alle sensazioni dolorose tipiche della
ME/CFS; c) l’ ATP è, a livello del glomo carotideo, il mediatore dei segnali che tramite il IX nervo
cranico (afferente) regolano la risposta cardiovascolare (mediata dal Vago) all’ortostatismo.
Fountain ha il progetto di approfondire il ruolo dell’ ATP extracellulare nella ME/CFS.